白蛋白紫杉醇的過去

上世紀60年代，美國科學家在太平洋紫杉樹的樹皮中發現了抗癌活性成分——紫杉醇。

沒多久，紫杉醇就被提取純化和試驗，於1992年獲批用於卵巢癌治療。

然而單靠從紫杉樹中提取獲得紫杉醇遠不足以滿足臨床眾多患者的需求，科學家們就繼續開展研究，並

從歐洲紫杉中發現了豐富的半成品，用它來半合成紫杉醇，解決了紫杉醇的供應問題。

然而，紫杉醇只有依靠聚氧乙烯蓖麻油溶解才能保證一定的溶解性和穩定性，但在20％～40%的患者中，注射該溶劑會導致嚴重的過敏反應。為了預防和減少過敏，患者在治療前需要預先使用激素藥物，同時紫杉醇在靜脈注射之前需要大量稀釋，因此完成一次紫杉醇注射，一般需要3小時，甚至更久。針對紫杉醇不易溶於水的特性，科學家又經過了十多年的研究，

利用白蛋白作為奈米載體來承載紫杉醇

。白蛋白是人體自身的蛋白，不會像蓖麻油那樣引發免疫反應。

應用白蛋白奈米技術製備的白蛋白結合型紫杉醇（以下簡稱：白蛋白紫杉醇），不僅解決了過敏問題，還提高了治療效果。

在對乳腺癌的治療中，常規的紫杉醇治療只能達19%的緩解率，而白蛋白紫杉醇可以提高到33%

［1］

。在中國進行的晚期乳腺癌一線治療的臨床試驗中（CA201），白蛋白紫杉醇治療後的客觀緩解率達到了56%，而對照組使用常規化療藥物只能達到27％

［2］

。此外，白蛋白紫杉醇也大大

降低了對中性粒細胞的毒性

，治療後嚴重中性粒細胞減少事件只有紫杉醇的一半，同時也大大

縮短了注射所需時間

，半小時即可完成注射

［1］

。

白蛋白紫杉醇的藥效之所以能夠提高，是因為奈米載體能夠將藥物快速傳遞到癌組織，且停留時間更長。

因為科學家的不斷深入研究和奈米技術的發展，使得一個天然化合物的抗癌藥用價值得到了大大提高，進化成為一個副作用更小、治療效果也更好的藥物。

白蛋白紫杉醇的今天

在美國，白蛋白紫杉醇已被用來正式治療乳腺癌、非小細胞肺癌、胰腺癌等。

2009年，白蛋白紫杉醇正式進入中國市場，但目前正式批准的適應症尚只有乳腺癌

。

2018年，在中國CSCO乳腺癌治療指南中，白蛋白紫杉醇被推薦用於既往蒽環類治療失敗的患者，推薦級別為1A級。

隨著中國對癌症藥物批准政策的改變，新的適應症批准也將加速，將會有越來越多的患者或可獲益於白蛋白紫杉醇。

美國FDA關於白蛋白紫杉醇的批准歷史

中國每年因為乳腺癌、肺癌、胰腺癌去世的患者約64萬人，佔所有癌症死亡數的22%

［3］

，

近年來公佈的白蛋白紫杉醇在這些癌種中的臨床試驗結果給這些腫瘤患者帶來了希望

。在肺癌臨床試驗中，白蛋白紫杉醇與紫杉醇相比，對鱗狀細胞癌（41％ vs 24％）和大細胞癌（33% vs 15%）的客觀緩解率更高

［4］

。此外，白蛋白紫杉醇和紫杉醇分別聯合卡鉑進行治療，白蛋白紫杉醇組的中位數無進展生存期為10。9個月，比紫杉醇組的4。9個月提高了一倍，白蛋白紫杉醇組的中位數總生存期為17。5個月，也比紫杉醇組的11。1個月增加了半年。對於晚期胰腺癌，吉西他濱化療後兩年的生存率只有4%，而白蛋白紫杉醇聯合化療把生存率翻了一番，提高到了9%

［5］

。

白蛋白紫杉醇的未來

免疫治療是目前最火的癌症治療方法，目前美國有7款免疫治療的抗體藥物獲批用於各種癌症治療，中國也有抗體藥獲得批准。然而，免疫治療也有一定的侷限，比如肺癌因為基因突變比較多，腫瘤組織裡免疫細胞也比較多，是比較適合免疫治療的“熱腫瘤”，但是如果晚期患者PD-L1表達量不高，也需要聯合化療才能在一線治療中顯示出治療效果。

三陰性乳腺癌一直以來的藥物治療主要是依靠化療，一但耐藥就束手無策。研究者對三陰性乳腺癌的一個新的治療思路是免疫治療聯合化療，透過化療殺傷癌細胞，把“冷腫瘤”改變成“熱腫瘤”，從而提高免疫治療的效果。但不是任何一個化療藥物都可以用來聯合免疫治療的，比如紫杉醇因為需要使用類固醇激素來防止過敏反應，因此會大大降低免疫治療的療效，而

白蛋白紫杉醇不存在類固醇的問題，且能在癌組織中快速富集，因此成為與免疫治療強強聯合的首選。

在早期臨床試驗中，抗PD－L1抗體Atezolizumab與白蛋白紫杉醇聯用在轉移性三陰乳腺癌的一線治療中取得了53。8%的客觀緩解率

［6］

。

在PD－L1陽性患者中的三期臨床試驗結果表明白蛋白紫杉醇聯合PD-L1抗體治療獲得了25個月的總生存期，明顯高於白蛋白紫杉醇單獨治療（15。5個月）

［7］

。

但是

白蛋白紫杉醇的聯合治療並不只侷限於PD－L1抗體

，目前有聯合PD-1抗體的臨床試驗正在進行，包括一個對三陰乳腺癌的三期臨床。白蛋白紫杉醇的聯合免疫治療

也不侷限於三陰乳腺癌

，根據文獻報道，有兩例HER2陽性的乳腺癌患者在使用各種HER2靶向治療藥物之後產生耐藥性，但是在白蛋白紫杉醇聯合PD-1抗體治療後獲得了緩解

［8］

！

借力於白蛋白紫杉醇，乳腺癌的治療終於走進了免疫治療時代。

2018年ESMO大會上報道的Atezolizumab 聯合白蛋白紫杉醇對轉移型三陰性乳腺癌治療效果

參考文獻：

1。 Gradishar， W。J。， et al。， Phase III trial of nanoparticlealbumin-bound paclitaxel compared with polyethylated castor oil-basedpaclitaxel in women with breast cancer。 J Clin Oncol， 2005。 23（31）： p。 7794-803。

2。 姜晗昉， et al。， 白蛋白結合型紫杉醇治療晚期乳腺癌的臨床觀察。 2013。

3。 Chen，W。， et al。， Cancer statistics in China，2015。 CA Cancer J Clin， 2016。 66（2）：p。 115-32。

4。 Socinski，M。A。， et al。， Weekly nab-paclitaxel incombination with carboplatin versus solvent-based paclitaxel plus carboplatinas first-line therapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer：final results of a phase III trial。 J Clin Oncol， 2012。 30（17）： p。 2055-62。

5。 VonHoff， D。D。， et al。， Increased survival inpancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine。 N Engl J Med， 2013。369（18）： p。 1691-703。

6。 Adams，S。， et al。， Atezolizumab Plusnab-Paclitaxel in the Treatment of Metastatic Triple-Negative Breast CancerWith 2-Year Survival Follow-up： A Phase 1b Clinical Trial。 JAMA Oncol，2018。

7。 Schmid，P。， et al。， LBA1_PRIMpassion130： Resultsfrom a global， randomised， double-blind， phase III study of atezolizumab （atezo）+ nab-paclitaxel （nab-P） vs placebo + nab-P in treatment-naive， locallyadvanced or metastatic triple-negative breast cancer （mTNBC）。 Annals ofOncology， 2018。 29（suppl_8）。

8。 Li， B。，et al。， Remarkable response withpembrolizumab plus albumin-bound paclitaxel in 2 cases of HER2-positivemetastatic breast cancer who have failed to multi-anti-HER2 targeted therapy。Cancer Biology & Therapy， 2018。 19（4）：p。 292-295。