文丨陳根

眾所周知，癌症越早被發現，癌症患者生存的可能性就越大。通常，三分之二在早期發現的癌症都能夠透過手術等方法治癒。但若在晚期被發現，80%的癌症就已經發展為絕症。因此，透過早期的篩查，及時發現癌症病變並進行規範治療，對於降低癌症的發病率和死亡率具有積極意義。

但事實上，要在早期透過篩查檢測出癌症卻並不容易，在還沒有出現癌症症狀的時期，新形成的癌細胞很微小，且被成千上萬的健康細胞所掩蓋，極具隱匿性，很難被發現。因此，早期的癌症篩查通常需要經過醫學影像學檢查、內鏡檢查等技術手段，但這對於癌症篩查來說無疑造成了極大的不便。

因此，液體活檢就成為大規模癌症篩查的技術希望。當癌症診斷真正實現從有創到無創的重大革新之日，或許也是人類逆轉抗癌戰爭之時。

傳統早篩之陳舊

即便是現代醫學如此發達的今天，癌症作為由基因突變導致的細胞異常增殖，依然全球主要死亡原因之一，也是嚴重危害人類健康的重大公共衛生問題。根據世界衛生組織的資料預計，2020年全球癌症患者約為1。35億。亞洲約佔全球新增癌症患者的48。4%，2020年中國癌症患者人群超過3200萬。

值得一提的是，中國惡性腫瘤的發病率低於北美、歐洲、澳大利亞等發達地區，但死亡率卻領先於發達地區。在過去的20年，美國患癌人群總死亡率已經下降25%，而中國的癌症發病率和死亡率仍處於上升態勢，未見拐點。

其中一個重要原因，就是我國對腫瘤的早診早治認知不足，缺乏有效的篩查手段，患者就診時大多數為中晚期，治療預後差，導致我國腫瘤治療效果遠不如西方國家。在充分有效且副作用低的癌症治療技術被被開發出來之前，癌症的早期篩查和早診早治是提高癌症治療效果的關鍵。

一項成功的癌症篩查技術，將能夠檢測到由癌症產生的危險訊號，從而揭示體內癌症的存在。但一項成功的癌症篩查技術，還必須不能給人帶來很大的痛苦，如果接受篩查是一種糟糕的經歷，那麼意味著沒有多少人會願意去做這樣的堅持。

然而，傳統的癌症早篩技術雖然能夠真實、準確地判斷癌症風險的存在，卻也存在極大的不便。傳統的腫瘤早篩技術主要為醫學影像學檢查、腫瘤標誌物檢測以及組織活檢。但在對醫生的依賴度大、早期病變不明顯的情況下，傳統的癌症早篩卻不適用於早期普查。

醫學影像學是以非入侵性方式取得人體內部組織影像的技術。在癌症檢測中，常見的醫學影像學檢測方式包括計算機斷層掃描成像（CT）、磁共振成像（MRI）、X射線成像、超聲成像等等。醫學影像學檢測一直被用作癌症檢測和診斷的主要手段，但是，影像學檢測耗時較長、對裝置及醫生水平要求較高，難以作為大規模篩查手段。

腫瘤標誌物檢測透過對血液中的腫瘤標誌蛋白進行檢測從而預判腫瘤發生。腫瘤標誌物檢測是較為廣泛使用的進行癌症篩查的非入侵性檢測手段。腫瘤標誌物蛋白是一組經臨床研究證實的、與惡性腫瘤發生高度相關的蛋白，常見蛋白包括癌坯抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、癌抗原125、癌抗原15-3等等。但腫瘤標誌物卻存在對於腫瘤的預測效果較差、容易出現假陰性結果的不足。

組織活檢從患者體內提取病變組織並進行病理學檢查。雖然目前組織活檢準確性高，仍是行業金標準，一般用於臨床的最後診斷。對於一些可及性較差的組織，例如腦、肺、肝等，建議使用液體活檢的方法進行初篩。但組織活檢入侵性強，患者的實施意願低；步驟繁瑣，因而也難以進行大規模篩查。

在這樣的背景下，以滴血驗癌、尿液驗癌為代表的液體活檢應運而生，幾十年來，“液體活檢”的概念越發成為腫瘤學中的聖盃，人們期望一種高效率低成本的癌症早篩技術的出現，能夠挽救更多每年因患癌而失去的生命。

液體活檢帶來普查可能

相較於傳統組織檢測，液體活檢具有諸多優勢。傳統組織檢測需要抽取特定部位的身體組織，考慮到病人的承受能力以及組織提取的操作難度，難以在短期內多次重複抽取。液體活檢僅需簡單的抽血或糞便收集等操作，因此具有安全性高、非入侵性和簡單可重複的特點。並且，液體活檢還可以提供及時全面的疾病發展評估並實時檢測藥物效果。

事實上，對液體活檢的關注並不是一件新鮮事。自20世紀90年代以來，血漿非細胞DNA的發現、富集技術的改進以及高通量測序技術的發展就使得液體活檢技術的研究加速，並逐漸受到生育健康、遺傳病診斷和癌症的早期篩查等領域的關注。但在液體活檢技術的科學探索期裡，研究人員卻發現，找到完美的“危險訊號”或癌症標記物並不容易。

就透過血檢進行癌症早篩來說，雖然腫瘤細胞碎片確實會進入血液，但它們卻極為少見而且難以尋覓。研究人員已經花了相當多的時間來尋找，但是，一些分子即便起初是癌症的良好指標，但經過更多的研究，卻也被證明是不合適的。

通常是因為這些分子不僅僅由癌症細胞產生，健康細胞也可以產生；或者是由於數量太少，以至於癌症篩查技術無法檢測到。而且，想要真正發揮檢測的作用，需要在那些甚至不知道自己患病的癌症患者身上檢測出微量的危險訊號。也因為困難，幾十年來，“液體活檢”的概念都被視為腫瘤學中的聖盃。

儘管目前醫學還未能摘得這樣的聖盃，但是這個領域近些年的進展引人矚目。2020年，《科學》雜誌發表了一項研究，這是第一項透過液體活檢發現多種腫瘤DNA和蛋白質的大型前瞻性研究。研究中使用的血檢技術名為“癌症搜查”，由美國約翰·霍普金斯大學開發、診斷公司Thrive註冊。在這項研究中，26位女性體內的惡性腫瘤成功由該技術先於傳統篩查方法檢測出來。

除了血液驗癌外，尿液驗癌也是備受關注的新型癌症早篩手段。最早關於尿液驗癌的研究發生在早在2015年，彼時，日本九州大學的研究人員在 PLOSONE 雜誌上發表了一篇名為A Highly Accurate Inclusive Cancer Screening Test Using Caenorhabditis elegans Scent Detection的論文，報導了其“尿液驗癌”技術。

研究小組採集了218名健康人和24名癌症患者的尿液，並將尿液和50至100條“秀麗隱杆線蟲”同時置於玻璃皿上觀察反應。結果發現，線蟲會聚集到癌症患者的尿液旁而遠離健康人的尿液，該方法診斷癌症的準確度高達95。8%。

針對線蟲診斷癌症背後的機制，論文作者解釋說線蟲有類似於狗的敏感嗅覺，而癌症患者的尿液會散發出類似於線蟲的食物-大腸桿菌的味道，所以線蟲能被癌症患者尿液中的特殊氣味所吸引。當然，當時技術和理論都算不上科學，但這至少打開了人們對於無創早檢的嚮往。

現在，尿液驗癌已經有了更多的科學支撐。包括基於腎臟的濾過功能檢驗泌尿系統腫瘤，腎盂、膀胱和尿路上皮的癌細胞均能在尿液細胞學塗片中檢出；基於尿液樣本中miRNA的水平和組成來檢測乳腺癌，其成功率以達到達到 91%；以及基於尿液中游離 DNA （cell free DNA， cfDNA） 片段模式檢驗癌變等。

不論是血液驗癌，還是尿液驗癌，液體活檢的發展都勢不可擋。

從準確性到個性化

液體活檢作為一種新的取樣和檢測手段，有望成為替代傳統組織活檢的新的腫瘤診斷策略。但就目前而言，液體活檢還需要克服諸多現實障礙。

癌症訊號微弱依然導致液體活檢的準確性受到限制。來自紐約癌症治療中心的癌症學家Luis Diaz認為，所有癌症型別中有35%-40%完全無法透過血樣被早期檢測，因為它們進入血液迴圈的DNA不夠多。而在其他情況下，腫瘤DNA的含量也有可能處於能夠被檢測到的低值線。“這將導致訊號過弱”。

並且，液體活檢還要儘可能避免早篩檢測中的假陽性。對早篩檢測的評估中有兩個關鍵性指標：特異性（specificity）和敏感度（sensitivity）。敏感度指的是在人群中發現陽性患者的比例，而特異性指的是檢測發現的陽性患者是真正陽性的比例。如果沒有癌症的患者被檢測標註為癌症陽性患者，那麼這些陽性患者被稱為假陽性患者。

對於癌症早篩檢測來說，降低假陽性結果比例是癌症早篩普查的重要基礎。因為假陽性結果會導致患者接受更多的不必要的後續檢測，而這些測試將給患者帶來更重的身心和經濟負擔。一款成功早篩檢測的假陽性比例應該在1%以下。因為當上百萬的人進行篩查時，即使非常低的假陽性率也會造成大量群眾的恐慌，以及不必要的檢測浪費。

顯然，任何早篩檢測都需要從成千上萬參與者中獲得的證據的支援，這樣才能把真正的癌症訊號與生物噪音區分來開，預測癌症的組織起源，指導醫生們正確選擇診療的下一步。

此外，檢測出癌症也不意味著癌症早篩技術達到終點。理想的液體活檢還應該能夠判斷癌症出現的部位，以便提出個性化治療方案。正如休斯頓MD安德森癌症中心的胰腺癌專家阿尼邦·邁特拉所說：“不同種類的癌症經常出現類似的突變，因此即便在血液中發現這些突變，也不能區分它來自胰腺癌還是肺癌。”

因此，為了解決這個問題，一些新的液體活檢試圖尋找的是基因表達（無論是否開啟）的變化，而不是基因本身的變化。梅特拉說，這樣的變化“更具器官特異性”。對於現實應用而言，目前的液體活檢技術更有可能幫助已診斷出癌症的患者。2020年，FDA首次批准了兩項這樣的檢測，它們可以篩查腫瘤DNA，以便醫生選擇合適的靶向藥物。

當然，再完美的癌症檢測方法都會造成許多社會問題。在現實生活中，在早期發現癌症不見得有益。從1990年開始推行的前列腺癌篩查的價值，至今倍受爭議。無人能夠肯定這些篩查是否真的能夠拯救性命，又或者僅僅是在浪費資源，並且可能會對無害於人的癌症進行傷害健康的治療。

但這並不是阻止人們癌症早篩的理由，社會的問題應交由社會解決，而不論是血液檢測、尿檢，現代醫學的發展都是在適應社會境況不斷地朝向更加簡便、利民的方向前進，努力讓醫療以更經濟化的方式面向更廣的受眾群體。

進行癌症篩查，尤其是高危人群，將有助於及時發現癌症危險訊號，避免錯過最佳治療時機，沒有什麼事是註定發生的，只要能夠找到更好的方法去改變。