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1907年，德國精神病學家阿洛伊斯·阿爾茨海默（Alois Alzheimer）在調查中發現，一位女性精神病患者出現了記憶喪失、精神錯亂多種症狀。他隨後將這種特殊病症記錄，並寫在了病例報告上。

在隨後的數十年裡，

科學家已經逐漸對這種模式的病症有了更多瞭解，也給這種病症取了一個名字，即阿爾茨海默病

。目前，阿爾茨海默病療法的研發主要考慮的是減少那些損傷神經元的異常蛋白質，即β澱粉樣蛋白，來恢復神經功能。

除了用藥物手段來控制疾病進展，

其實阿爾茨海默病患者中還有一部分可以從新興的基因編輯技術受益

。

家族性阿爾茨海默病患者通常會從父輩獲得致病性的遺傳因子，這部分患者甚至在症狀出現前就能被確診。

但遺憾的是，目前沒有有效手段阻止病發，他們只能眼睜睜地等待阿爾茨海默病的降臨。光中國來說，這類患者就超過了50萬。

不過，《自然·生物醫學工程》的一項研究帶來了一個好訊息。來自香港科技大學的團隊基於基因編輯技術設計了可以修飾致病突變的工具，並且在小鼠模型中取得了值得關注的成果。

▲此項研究的領導者葉玉如（Nancy Ip）教授（右二）和團隊成員（圖片來源：香港科技大學；Credit：香港科技大學）

在過去，基因編輯工具想要非侵入式地進入大腦修正突變，最大的障礙就是大腦周圍的血腦屏障。原本這個屏障就像城牆一樣，保護大腦免受毒素、病原體進入大腦，

但是它也會無差別地將藥物或治療工具阻擋在外。

而研究團隊開發的新系統是基於腺病毒載體設計的，其上攜帶了兩個關鍵基因：Cas9和靶標緻病突變的指導RNA，可以用於敲除β澱粉樣前體蛋白編碼基因的致病突變。在測試中，研究者透過海馬體注射和靜脈注射兩種方式將基因編輯工具遞送到了疾病小鼠體內。

結果發現，海馬體注射可以顯著減少疾病模型小鼠中β澱粉樣蛋白的水平，

接受基因編輯治療6個月後，它們海馬體CA區和海馬下託中含有異常β澱粉樣蛋白的區域分別減少了72。9%和77。9%。

此外，這些工具能傳遞至全腦範圍，這意味著它們不會只侷限於部分腦區起效，而是全方位幫助大腦細胞改善致病突變帶來的負面影響。

▲透過向海馬體內注射編輯工具，可以降低不同腦區中β澱粉樣蛋白的水平。（圖片來源：參考資料［2］；Credit：香港科技大學）

研究者在對載體稍加改進後，

透過靜脈注射同樣能獲得類似的效果

。

疾病模型小鼠大腦的各項健康指標也在逐漸迴歸正常，例如神經膠質增生的減少和神經功能恢復都意味著小鼠的大腦逐漸走向健康，基因編輯工具能穿過血腦屏障起效。

▲經過靜脈注射治療的小鼠，大腦中β澱粉樣蛋白的水平明顯低於對照組（圖片來源：

參考資料［2］

；Credit：香港科技大學）

此外，這種效果並不只是短暫出現，只要注射一次基因編輯載體，

即使治療6個月後，疾病模型小鼠大腦中的β澱粉樣蛋白水平仍然維持在非常低的水平，這已經相當於它們1/3的壽命長度。

總體來說，研究者並沒有觀察到受治療的小鼠產生任何副作用。

“

這是首個能在全腦範圍起效，減輕阿爾茨海默病症狀的基因編輯工具，它的確是令人興奮的發現，”香港科技大學葉玉如

教授

表示，她也是此項研究的負責人，“對於治療遺傳性大腦疾病來說，我們的研究可以算得上是里程碑式的發現。

在未來，它還將助力發展出精準的醫療手段，用於治療遺傳性的神經退行性疾病。

參考資料：

［1］ HKUST scientists develop genome-editing strategy for potential Alzheimer’s disease therapy， Retrieved August 17th， from https：//www。eurekalert。org/news-releases/925521

［2］ Duan， Y。， Ye， T。， Qu， Z。 et al。 Brain-wide Cas9-mediated cleavage of a gene causing familial Alzheimer’s disease alleviates amyloid-related pathologies in mice。 Nat Biomed Eng （2021）。 https：//doi。org/10。1038/s41551-021-00759-0