淋巴瘤是常見的血液系統疾病，隨著醫學的進步，淋巴瘤已成為“少數可能治癒的惡性腫瘤”。但在實際工作中，由於醫療資源分佈不均等原因疊加，血液病的診治仍存在一定的困難，因此血液病診療更應向規範化、同質化、均衡化發展。神州細胞工程有限公司聯合健康界策劃出品《血液大咖談之大咖影響力》欄目，特設“淋巴瘤”專題。本欄目是一檔面對面訪談節目，旨在透過影片訪談的形式直觀展示血液病，如淋巴瘤臨床研究的前沿進展，著力介紹該領域專家所取得的輝煌成就，並將結合《血液大咖談》系列課程理清學科發展脈絡，為學科未來的發展指明方向。訪談同時還將穿插臨床暖心故事、科研精神和健康理念，力圖在真實的時代背景下，展現獨特的從醫歷程與科研精神。

本期《血液大咖談之大咖影響力》欄目，

特邀中國醫學科學院血液科醫院淋巴瘤診療中心主任邱錄貴教授詳談“邊緣區淋巴瘤的相關診療進展”。

邱錄貴教授介紹，“我國每年約有10萬名新發淋巴瘤患者，邊緣區淋巴瘤（MZL）是一組起源於淋巴濾泡的邊緣區B細胞淋巴瘤，可發生於脾、淋巴結和黏膜淋巴組織，約佔所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）的10%。”流行病學資料顯示，MZL的發病率相對較低，在西方國家發病率約為5%-15%，在中國的發病率為7。8%。

65歲以上人群應及時篩查MZL

邱錄貴教授表示，“談到篩查，我們首先要了解邊緣區淋巴瘤的亞型別。”MZL存在較強的異質性，WHO將MZL分為三種類型——結外粘膜相關淋巴組織（MALT）淋巴瘤（EMZL）、脾邊緣區B細胞淋巴瘤（SMZL）、淋巴結邊緣區淋巴瘤（NMZL）。其中MALT淋巴瘤最為常見，屬於結外非霍奇金淋巴瘤，佔MZL比例最高約70%，可發生於具有黏膜組織或腺上皮的部位，如胃、甲狀腺、乳腺、肺、氣管等，而原發胃MALT淋巴瘤佔大多數。

對於MZL的篩查，一般人群建議臨床體檢，每2~3年1次，幽門螺旋桿菌（HP）感染、自身免疫性疾病患者、存在家族史等高危人群建議每年進行1次臨床體檢。“從MZL各個亞型整個篩查來說，實際上沒有統一的標準。不同型別的邊緣區淋巴瘤，我們篩查的方法是不太一樣的。”常見的臨床體檢專案包括外科體檢（如淺表淋巴結、肝臟及脾臟觸控）、B超檢查（篩查淺表淋巴結、肝臟脾臟和腹腔淋巴結）、血常規等。

MZL患者治療前需進行全面的評估及病理診斷

“實際上，整個淋巴瘤的診斷都依靠病理檢查，這是金標準。而取到完整的淋巴結或充分的組織塊，是提高病理診斷精確度的關鍵。”邱錄貴教授介紹，MZL的病理特徵包括腫瘤中包含大量異質性細胞浸潤，有中心樣細胞、單核細胞、B細胞、小淋巴細胞和漿細胞等，也可能有大細胞和/或幼稚細胞存在。患者生存時間大多數較長，但也有少數病例可呈侵襲性疾病程序。結合免疫學特徵後，可知MZL腫瘤細胞一般表達B細胞、T細胞或者NK細胞相關抗原，如CD19、CD20、CD22、CD79b，MZL患者通常CD10-、CD5-、CD43±、CD3-、CD23-、CD11c±，少數結外患者可見CD5+。另外，遺傳性特徵在淋巴瘤診斷中也至關重要，一般與患者的預後有關。

圖1： MZL治療前評估

邊緣區等惰性淋巴瘤治療應“謹慎”

“邊緣區淋巴瘤‘治’與‘不治’是需要綜合考慮的。”邱錄貴教授指出，邊緣區淋巴瘤是惰性淋巴瘤，所以很多病人只是需要觀察並不需要太早進入治療。像肺部、眼部和甲狀腺等侷限期的，手術切除後，如果PET-CT顯示病灶確為侷限性的而且已經切除乾淨的這部分病人是不需要治療的。“邊緣區淋巴瘤的疾病特異性很強，不僅不同部位的邊緣區淋巴瘤的治療方法不相同，而且不同病人的治療方案也不一樣。無論是選擇觀察等待，還是Chemo-free，還是免疫化療，都是要做個體化選擇的。”邱錄貴教授強調。

另外，MZL的治療策略應參考原發部位和疾病分期。

對於侷限期的 MZL 患者，如果幽門螺旋桿菌（HP）陽性，強烈推薦抗 HP 治療。患者在經抗 HP 治療 3 個月後應複查 HP 狀態做胃鏡檢查，如果患者 HP 轉陰並達到完全緩解（療效評估採用 GELA 標準），則後續每 6-12 個月複查胃鏡直至 5 年。如果患者抗 HP 治療後腫瘤緩解或殘留，且沒有合併出血等症狀，則需要後續每 3-6 個月複查胃鏡直至達到完全緩解。對於II期、大包塊和具有t（11；18）的Hp陽性患者，應儘早開始放療。

對於 I/II 期結內 MZL 患者，放療是常用的治療手段，部分不適合的患者可以考慮抗CD20單抗單藥治療。對於脾 MZL 患者，脾切除術既是診斷也是治療手段。對於未經脾切除術的 MZL 患者，如果丙肝病毒抗體（HCV）陽性，可以考慮行抗 HCV 治療。

對於 III/IV 期或者經區域性放療失敗的邊緣區淋巴瘤患者，如果沒有 B 症狀、出血、血細胞下降、大包塊或腫瘤快速進展等情況，臨床醫生可以參照惰性淋巴瘤的治療原則給予等待觀察處置。反之，如果有上述情況，則可選用抗CD20單抗聯合化療治療方案，BR、R-CHOP、R-CVP也是常用的方案。

另外，二線治療也可以選擇伊布替尼、澤布替尼等BTK抑制劑，挽救治療可以選擇CAR-T治療。

提及“惰性淋巴瘤如何科學防控漏診和過度診斷”的問題，邱錄貴教授表示，我國對於淋巴瘤的診斷精確性還有待提高，淋巴瘤亞型眾多，進一步細分診斷，才可更好的幫助患者；另外，切勿過度治療，面對惰性淋巴瘤或是一些低度惡性的淋巴瘤，這些分型的淋巴瘤，即使不治療（或者是經過一個標準的治療方案），許多人也可獲得很長的生存期，但是這個不能叫根治，可稱之為“帶瘤生存”。

“無化療”為相對概念，需做個體化選擇

實際上，MZL存在眾多潛在的治療靶點，無論是針對MZL一線治療的R2方案（來那度胺+利妥昔單抗），還是針對復發難治MZL的PI3K/AKT/mTOR抑制劑、BTK抑制劑、CAR-T療法都值得進行探索。

但是，MZL的疾病特異性很強，不僅不同部位的MZL的治療方法不相同，而且不同病人的治療方案也不一樣。無論是選擇觀察等待，還是“無化療“，還是放化療，都是要做個體化選擇的。“實際上，無化療是相對概念，現在的患者都需要化療，無論是一線或者二線治療。目前常用的治療方式靶向治療就是我們說的‘chemo-free’方案。”

瑞帕妥單抗作為新型“CD20單抗”，將為中國患者帶來更多的治療選擇

瑞帕妥單抗（Ripertamab）作為抗CD20單抗家族新成員，採用了國際上通用的人抗體天然序列，是結構最佳化的抗CD20單抗。

實際上，人抗體天然序列已被廣泛地應用於已上市抗體。然而，相較於利妥昔單抗，瑞帕妥單抗為何在219位點將“丙氨酸”換成“纈氨酸”？據悉，有學者分析比較FDA批准上市的IgG1抗體恆定區序列可知，13個已上市lgG1-G1m17 1型抗體與瑞帕妥單抗完全一致，12個上市IgG1-G1m17和G1m3型抗體恆定區為108V，與瑞帕妥單抗一致。而利妥昔單抗恆定區219A為非主流的序列。

目前，瑞帕妥單抗具有充分的中國患者資料，其I期臨床試驗為多中心、開放，劑量爬坡試驗，納入15例CD20陽性非霍奇金淋巴瘤患者；II期試驗為隨機、開放、平行對照，藥代動力學（PK）和藥效學（PD）研究，納入84例CD20陽性非霍奇金淋巴瘤患者；III期試驗為隨機、單盲、陽性對照、多中心與CHOP聯合的療效和安全性研究，納入364例CD20陽性DLBCL患者。值得關注的是，II期試驗顯示瑞帕妥單抗與利妥昔單抗PK以及PD相當，III期試驗表明瑞帕妥單抗聯合CHOP方案與利妥昔單抗聯合CHOP方案在療效以及總體安全性上並無顯著性差異，瑞帕妥單抗較少發生3-4級輸注反應、間質性肺疾病、HBV啟用等不良事件，同時免疫原性更低，是治療B細胞非霍奇金淋巴瘤的新選擇。

“惰性淋巴瘤的病人在對待疾病時可以想想高血壓、

糖尿病

的治療，雖然現代的醫學科技無法根治高血壓，但可以讓高血壓長時間得到控制。”邱錄貴教授強調，面對疾病要有正確的認知，惰性淋巴瘤的病人也是如此，讓疾病處在可控狀態下，讓它始終不影響你的生活就可以。“這個病雖然無法治癒，要面臨復發的問題，但是淋巴瘤治療的新藥和方法將會越來越多，目前就已經有很多靶向藥，甚至可以讓我們的病人只是透過吃藥就可以很好地控制病情，在未來，我們淋巴瘤患者的疾病生存質量也將越來越高。”