吐蕃在657年和658年連續向唐朝派遣使者，為年輕的芒松芒贊請婚，同時也是試探唐朝的態度。但是，唐朝反映遲鈍，於是祿東贊親自率兵攻打吐谷渾，佔領了吐谷渾的地域。

唐朝雖然詔涼州都督鄭仁泰為青海道行軍大總管，率將軍獨孤卿雲等屯涼、鄯，左武侯大將軍蘇定方為安集大使，為諸軍節度以定其亂。但這只是防禦性的，立國350年的吐谷渾就這樣被葉蕃吞併了，吐蕃直接與唐朝的西域、河西及隴右相鄰，絲綢之路自此開始不寧。

祿東贊也把目光瞄向了北方和東北方，直到他667年去世為止，每年要前往吐谷渾視察。其中665年還派人至唐朝請和修好，並乞賜赤水之地以供畜牧，被唐朝拒絕。

667年，吐蕃攻破了唐朝設定的“生羌”十二州，控制了青海大部分地區。

祿東贊有五個兒子，長曰贊悉若（贊聶），次欽陵，老三贊婆，老四次悉多幹，最小為次勃論。祿東贊去世之後，欽陵兄弟掌握了吐蕃的大權。

老大讚悉若被贊普與眾論相商議之後，任為大相，繼其父職。這一時期吐蕃的軍事擴張進一步加劇，突出的戰績是攻陷唐朝西域四鎮，並且在大非川打敗了唐軍。

唐龍朔三年（663年）吐蕃吞併吐谷渾，吐谷渾王諾曷缽率殘部逃到涼州，向大唐求救，隨行的還有他的妻子，就是大唐宗室女弘化公主。吐蕃又進攻唐朝管轄的西域地區，“於是安西四鎮並廢”。

唐高宗忍無可忍，委派名將薛仁貴為邏娑道行軍大總管，阿史那道真、郭待封為副，領兵十餘萬，迎戰吐蕃軍隊。副總管郭待封是名將之後，以前與薛仁貴是平級，這次屈居副將，心裡頗有不平之意。

唐軍到達大非川（現在的青海切吉平原）後，準備進兵烏海（現在的青海光海縣西南苦海），薛仁貴認為：

“烏海地險而瘴，吾入死地，可謂危道”。

只能速戰速決，遲則生變。郭待封承擔了保護輜重的任務，薛仁貴率領精銳，奔襲烏海，在河口與吐蕃軍隊遭遇，數萬吐蕃人死傷籍枕，唐軍獲得的牛羊數以萬計。

薛仁貴回到烏海城，派人接應郭待封的輻重。不料郭待封違反薛仁貴的安排，擅自帶著輜重糧草在後面緩緩前行，被吐蕃二十萬軍隊團團圍住，“糧仗盡沒”，斷絕了唐軍的補給和支援。薛仁貴退居大非川，一切都為時已晚，吐番四十萬軍隊已經前來迎戰，唐軍大敗，幾至全軍覆沒，薛仁貴也被吐蕃抓獲，在沒有選擇的情況下，只有與吐蕃主將噶欽陵議和。

議和之後，薛仁貴自帶枷鎖，回長安向皇帝請罪。依照唐律，以他的喪師重罪，本應處死，皇帝念及他以往的功勞和忠心，只將他除名為庶人。薛仁貴的戰敗頗具偶然。

“吐谷渾自晉永嘉之來，始西渡洮水，建於群羌之故地，至龍朔三年為吐蕃所滅，凡三五〇年”。

唐朝失去吐谷渾，損失了絲綢之路上很大的利益。

武則天當政的長壽元年（公元692年），武威軍總管王孝傑、武衛大將軍阿史那忠節率軍進攻吐蕃。

王孝傑，京兆新豐人也。高宗末，為副總管，從工部尚書劉審禮西討吐蕃，戰於大非川，為賊所獄。吐蕃贊普見孝傑，垂泣曰：

“貌類吾父。”

厚加敬禮，由是免死，尋得歸。則天時，累遷右鷹揚衛將軍。孝傑久在吐蕃中，悉其虛實。長壽元年，為武威軍總管，與左武衛大將軍阿史那忠節率眾以討吐蕃，乃克復龜茲、于闐、疏勒、碎葉四鎮而還。則天大悅，謂侍臣曰：

“昔貞觀中貝綾，得此蕃城，其後西陲不守，並陷吐蕃。今既盡復於舊，邊境自然無事。孝傑建斯功效，竭此款誠，遂能裹足徒行，身與士卒齊力。如此忠懇，深是可嘉。”

於是拜孝傑為左衛大將軍。

由於這次大破吐蕃，克復安西四鎮，在龜茲重新設定安西都護府，常駐軍隊3萬人，奪回了大唐對西域的統治地位。