動作電位是心肌細胞電活動的基礎，興奮-收縮偶聯過程架起了心肌細胞電活動與機械收縮之間的橋樑，構成了心肌細胞跳動的基礎。在一個心動週期中，動作電位在竇房結中自發產生，依次經由心房，房室結，希氏束-浦肯野纖維，最終傳導至心室。它是由細胞膜上多種離子通道有序的開啟或關閉而產生及調控。其中，在心室肌細胞的動作電位中，電壓門控離子通道（VGICs）：鈉（Nav）、鉀（Kv） 和鈣通道（Cav）占主導地位。

近年來藉助電生理技術，研究人員對VGICs特徵、功能、在心臟生理和病理中涉及的機制以及相應的診斷和治療策略中開展了大量研究。基因突變、藥物使用也是VGICs功能改變的因素，產生出異常的電生理，表現為遺傳性心律失常或藥物誘發的心律失常，重者可致心源性猝死。因此，為了降低可能的心臟相關風險，有必要將VGICs作為與治療心臟疾病相關的藥物發現和安全性研究的重要靶點。

2021年10月15日，Clinical and Translational Medicine雜誌線上發表了

復旦大學附屬中山醫院/上海市徐彙區中心醫院李華教授團隊

的最新綜述 “Ventricular voltage-gated ion channels： detection， characteristics， mechanisms and drug safety evaluation” 。

文中首先列舉了在心臟VGICs研究中常用的電生理技術以及聯合使用的其它技術（如冷凍電鏡、鈣成像和光遺傳學等）；進而詳細闡述了VGICs在正常心室肌細胞動作電位中的特徵、功能、結構、調節、以及通道突變與遺傳性心律不齊之間的聯絡；並討論了藥物結合VGICs誘發的心律不齊以及藥物安全性評價標準的發展及意義；最後展望了研究技術及基礎知識的更新及發展，可以進一步推進抗心律失常治療策略的研究和藥物安全性評價標準的完善，促進臨床和轉化醫學的發展。

電壓門控鈉離子通道亞型Nav1。5開放介導內向鈉電流（峰鈉電流），在心室肌細胞的動作電位去極化中起到主要作用。只有極小部分的Nav1。5 通道在動作電位平臺期無法完全失活而引發晚鈉電流的產生，在生理狀態下對動作電位貢獻很小，但是晚鈉電流的異常增加會有誘發心律失常的風險。SCN5A突變會引起Nav1。5功能增加或者減弱，分別導致LQT3或者Brugada綜合徵發生。作為潛在治療靶點的晚鈉電流的高通量檢測方法仍然在發展中。

電壓門控L型鈣離子通道亞型Cav1。2開放介導內向鈣電流進入胞內，在心室肌細胞動作電位平臺期以及興奮-收縮耦聯中起到重要作用，觸發胞內肌質網膜上RyR2受體的啟用和啟動鈣促發鈣釋放至胞質中，促進肌纖維收縮。CACAN1C突變會引起Cav1。2 功能增加導致Timothy綜合徵（TS），這是一種包括LQTS8、自閉症和畸形特徵的多系統疾病。突變引起Cav1。2 功能減弱則會導致Brugada綜合徵發生。RyR2 突變引發的功能增強與兒茶安酚敏感性多形性室性心動過速有關，功能減弱則被認為與Ca2+釋放不足綜合徵有關。

電壓門控鉀離子通道，如瞬時啟用Kv4。3，延遲外向整流Kv7。1，快速外向整流Kv11。1，內向整流Kir2。1通道在維持心室肌細胞靜息電位，動作電位復極化過程中起到重要的作用。Kv4。3與Nav1。5 相互聯絡，編碼Kv4。3的基因KCND3突變會影響去極化和快速復極化期鈉電流/鉀電流平衡，導致Brugada或者快速復極化綜合徵；編碼Kv7。1基因KCNQ1突變會減弱或者增強平臺期及復極化IKS，分別導致LQT1或者SQT2綜合徵發生；編碼Kv11。1的基因KCNH2發生突變減弱或者增強平臺期及復極化IKr導致LQT2或者SQT1綜合徵；Kir2。1與Nav1。5 之間存在相互聯絡，相互促進蛋白在胞內運輸及上膜，編碼Kir2。1基因KCNJ2的突變會減弱或者增強IK1，分別導致Andersen-Tawil或者SQT3綜合徵發生。

在基因突變誘發的先天性心律失常之外，藥物使用也可能對心臟VGICs產生副作用，增加心律失常的風險，如藥物引起的LQTS （diLQTS）和尖端扭轉型室性心動過速（TdP）；藥物還可以透過抑制Kv7。1或更常見的抑制Kv11。1來誘導動作電位復極化時程延長，後者被認為是diLQTS及TdP的主要靶點，其獨特的結構特點解釋了對許多藥物敏感性的原因，自2005年釋出的藥物安全性評價指南後，該通道安全性篩選成為了製藥行業在新藥開始臨床試驗之前的巨大需求，並且很大程度上阻止了潛在的致TdP藥物進入市場。為了改善現有評價標準的侷限性，識別有效且安全的潛在藥物或治療方案，亟待推進一個更加全面的心臟安全評價策略。

總之，應用發展的電生理技術或聯合其他技術，可以進一步探索正常VGICs和各種突變VGICs的表達、功能、機制、結構和活性調節，為我們詳盡瞭解VGICs在正常和病變心臟功能中的作用提供了重要途徑，這也有助於發現潛在的結構和功能引導的藥物靶點，以修正通道功能，並用於治療遺傳或藥物誘導的心臟疾病，為基於結構和機制的個性化臨床管理提供基礎，促使安全控制委員會建立更全面的藥物篩選策略，改進心臟風險預測，從而為臨床使用提供更安全、更有效的藥物。

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