張南

《Stereotacttic and Functional Neurosurgery 》2021年9月2日線上發表西班牙Hospital Ruber International的Cristina V Torres， Nuria Martínez， Marcos Ríos-Lago，等撰寫的《自閉症的手術和放射外科：10例患者的回顧性研究。Surgery and Radiosurgery in Autism： A Retrospective Study in 10 Patients》（ doi： 10。1159/000516963。）。

簡介：

患有自閉症譜系障礙（autism spectrum disorder，ASD）亞群患者，表現出自我或異性攻擊（self or heteroaggression），控制障礙發作（ dyscontrol episodes），其他則有強迫症（OCD）情況；其中一些人對藥物和行為治療有抵抗性。我們描述了一組接受射頻腦部毀損或立體定向手術和伽瑪刀（GK）放射手術聯合治療的患者的長期預後。

自閉症譜系障礙（ASD）患者的交流、互動和行為方式可能與大多數其他人不同，他們的學習、思考和解決問題的能力可能是天賦的，也可能是有嚴重問題的（their learning， thinking， and problem-solving abilities can range from gifted to severely challenged）。尚無治癒ASD的方法；早期干預可改善患者預後。 最常用的控制症狀的藥物有抗精神病藥、α -腎上腺素能激動劑、苯二氮卓類、抗癲癇藥和情緒穩定劑（antipsychotics， alpha-adrenergic agonists，benzodiazepines， antiepileptic， and mood stabilizers）；還有一些療法，如“應用行為分析（Applied Behavioural Analysis ）”，已經顯示出其療效。然而，儘管有所有可用的治療方案，50%的患者，特別是低智商（low intelligence quotient）的患者，症狀的演變是陰性的。當患者表現出不受控制的自我攻擊（self-aggression）、異性攻擊（heteroaggressiveness）和非常嚴格的重複性活動（very restrictive repetitive activities，）時，其管理往往非常困難，導致患者及其親屬的生活質量顯著下降。在極端情況下，由於存在自殘或傷害照顧者的風險（the risk of self-harm or injury to caregivers），不可能與家庭同居（cohabitation with the family is impossible），需要進入醫療機構接受機械性約束。持續的機械約束與許多風險有關，生命質量和壽命顯著下降。

尚不完全清楚ASD的病理生理基礎，儘管已經確定了某些遺傳和環境因素；對腦代謝的神經生理學和影像學研究表明，腦連通性的改變導致對外界刺激的異常反應。這些異常最初被描述為連線減少，特別是在半球間連線，儘管最近的研究根據個體患者似乎指出有連線增加和連線的動態變化（increased connectivity and a dynamic variation in connections）。例如，一些磁共振成像（MRI）的波譜報告顯示，視覺活動記錄與視覺皮層的穀氨酸水平之間存在密切聯絡（a close link between visual activity recordings and glutamate levels in the visual cortex），在ASD中谷氨酸水平升高，提示抑制性訊號中斷（an interruption in inhibitory signalling）。區域代謝和靜息（regional metabolism and resting MRI）MRI的其他研究也表明，ASD組的整個額葉、內囊（IC）、頂葉背側、丘腦和杏仁核的雙側白質值高於正常發育的兒童組的（that values in the ASD group are bilaterally higher in the white matter of the entire frontal lobe， the internal capsule （IC）， the dorsal parietal lobe， thalamus， and amygdala than in typically developing children）。

幾十年來，對保守治療無效的ASD和嚴重行為障礙患者一直採用手術治療。除其他毀損靶點外，內囊（IC）、下丘腦後內側（posteromedial hypothalamus）和杏仁核（posteromedial hypothalamus）已被用於治療難治性攻擊性（refractory aggression），達到80%的症狀控制，當時的可接受併發症發生率（acceptable complication rates for the time）。在隨後的幾年裡，應用立體定向技術和放射外科，使用現代和精確的方法和適當的評估量表，在高度專業化的中心繼續進行毀損手術。結果是令人滿意的，儘管文獻很少，該系列包括ASD和其他病因的病理性攻擊病例（cases of pathological aggression by ASD as by other aetiologies）。此外，目前尚無射頻與放射外科毀損相結合的研究，在現有的射頻毀損研究系列中，除攻擊性外，對ASD患者其他症狀的療效未見報道。因此，我們研究的目的是描述立體定向手術，接著伽瑪刀（GK）放射外科治療具有病理攻擊性、強迫思維和強迫行為的ASD患者的手術療效和安全性（the surgical outcome and the efficacy and safety of stereotactic surgery，followed by Gamma Knife （GK） radiosurgery， in ASD patients with pathological aggressiveness， obsessive thoughts， and compulsions）。

方法：

回顧我院收治的10例具有病理進襲性和強迫症（OCD）的ASD患者的病歷資料，這些患者均接受射頻毀損和/或使用GK放射外科治療。

這是一項由當地倫理委員會批准的回顧性研究。我們選擇所有在我醫院治療的嚴重和難治性攻擊和強迫症（OCD）的ASD（自閉症）患者（all the ASD patients treated for serious and refractory aggressiveness and obsessive-compulsive disorder），隨訪至少2年。

入選標準

•至少由2名分開的獨立的精神科醫生/神經科醫生診斷ASD，具有嚴重的耐藥性攻擊和強迫行為，且至少5年；

•患者在適當的時間和劑量接受至少5種精神藥物治療，包括抗精神病藥、α -腎上腺素能激動劑、苯二氮卓類、抗癲癇藥和情緒穩定劑，並接受特定的心理治療，臨床惡化呈進行性。

•整體功能評估得分低於21，父母關注問卷（Parental Concern Questionnaire，PCQ）得分高於33，兒童耶魯-布朗自閉症譜系障礙的強迫症量表（Children’s Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale for Autism Spectrum Disorder，CYBOCS-ASD）評分超過20。

•患者已透過射頻和/或GK（伽瑪刀）對內囊（IC）、杏仁核、扣帶回和/或終紋（amygdala， cingulate gyrus， and/or stria terminalis）進行手術治療。

術前評價

所有患者都接受了DTI（彌散張量成像） MRI檢查以評估他們的基線連通性。我們在杏仁核較大的半球進行了最初的毀損（initial lesions in the hemisphere where the amygdala was larger）。

所有患者術前均採用外顯攻擊量表（The Overt Aggression Scale，OAS）、父母關注問卷（PCQ）和兒童耶魯-布朗自閉症譜系障礙的強迫症量表（CYBOCS-ASD）。由神經外科、神經內科、精神科等多學科組成的小組決定了患者的最終決定。當地倫理委員會對每個病例進行評估，並根據慢性、病情嚴重程度和保守治療的難治性批准手術治療。在所有病例中，均獲得了家人、照顧者和患者所屬協會的知情同意，以支援其手術治療（圖1）。

圖1。說明在手術前選擇和管理病人所使用的方案的流程圖。

GAF，功能的整體評估；PCQ：父母關注問卷；ASD，自閉症譜系障礙；YBOCS，耶魯-布朗強迫量表。

外科處理

射頻

全麻下術前安裝，8例採用Leksell G，後2例採用Vantage立體定向框架，後行MRI檢查。這些軌跡是使用Ruber國際醫院功能神經外科開發並獲得專利的軟體進行規劃（2。0版本；Cabrera & Rey，， 2006），將新的MRI在立體定向條件下與以前的MRI和示蹤成像（tractography）融合（圖2a）。

內囊毀損術（the capsulotomies）的座標為雙側中線x-19- 21mm， y-0和z-0，這大致對應於殼核後部區域水平處的內囊中部區域（corresponds approximately to the middle area of the capsules at the level of the posterior region of the putamen）。對於杏仁核毀損術（the amygdalotomies）、扣帶回毀損術（cyngulotomy）和終紋毀損（stria terminalis lesions），我們透過直接視覺化確定中點。所有患者均根據血管順序選擇電極進入點避開血管。在距離靶點0、2、3和5 mm處，用單極電極（直徑2 mm，長度4 mm）在70℃（每個病灶90秒）下進行內囊毀損術。在距靶點0和2 mm處對杏仁核、扣帶回（cyngulum）和終紋進行熱毀損（The thermo-lesions）（使用相同的引數）。我們透過2個雙側額部鑽孔（frontal burr-holes）引入電極行終紋、扣帶回和內囊毀損術，透過顳葉入路，進行杏仁核毀損。在術後即刻期間，在全身麻醉的情況下，患者接受計算機斷層掃描以確定毀損的正確位置和無併發症。患者平均住院3天后出院。

伽瑪刀放射外科治療

用（Perfexion型）伽瑪刀裝置實施照射。使用T1 MRI全腦體積影象和以杏仁核和扣帶回為中心的T2軸位和冠狀位切片定位靶區。放射外科杏仁核毀損術（Radiosurgical amygdalectomy）的覆蓋劑量為24Gy，等劑量線為50%（圖2b）。對於扣帶回毀損（the cingulate gyrus lesion），我們使用4 mm準直器2個靶點，在其前部最大劑量為120 Gy。患者經臨床觀察2 小時後，於治療當天出院。

術後隨訪

第一次隨訪在術後15天進行，第一年每3個月進行一次，由神經外科、神經病學和/或精神病學作評估。在後續治療中，根據患者的臨床情況，進行了第2、3次手術或GK伽瑪刀治療。在所有患者中，射頻或照射應用於終紋、杏仁核和單側扣帶回。

每次隨訪均採用YBOCS、OAS和PCQ量表進行評估。在術後6個月和1年進行磁共振成像，然後每年進行一次，直到最後一次治療後的第5年，如果可能的話，同時進行神經心理學評估。如果患者無法返回我科，則當地行MRI檢查，並將影象傳送到我科（圖2c）。

圖2。a T1加權冠狀位磁共振成像顯示在立體定向條件下使用專利軟體“Stereonauta”進行左側杏仁核毀損術的計劃軌跡。EA：入口點。AI：人工智慧：靶點在左側杏仁核的中心。

b放射外科杏仁核毀損術計劃，顯示在等劑量腺為50%時，覆蓋劑量為24Gy。c T1加權矢狀位MRI顯示，在治療1年後，我們的一例患有自閉症、抵抗性攻擊性和強迫症（OCD）患者接受了放射外科內囊毀損術。OCD，強迫症；MRI，磁共振成像

。

結果：

10例患者在術前和末次隨訪時相比，症狀明顯減輕（PCQ 39。9和33，OAS 11。8和5，CYBOCS-ASD 30。4和20）；p

表1。我們研究系列有藥物抵抗攻擊性和強迫症的ASD患者的臨床特徵。

圖3。在我們的一系列ASD患者中，顯示攻擊性和強迫性量表得分的演變圖表。CYBOCS-ASD——自閉症譜系障礙兒童的耶魯-布朗強迫量表；ASD，自閉症譜系障礙；OAS，外顯攻擊量表；PCQ，父母關注問卷。

圖4。在Brainlab工作站使用Elements DTI（彌散張量成像元素）進行確定性示蹤成像。雙側追蹤內囊（IC）、杏仁核、扣帶回和中部前腦束（mid forebrain bundle）。在對體積運動進行渦流校正（Eddy-current correctionfor bulk motion）後，將B0序列聯合配準到T2W高解析度解剖成像中。FA設定為0。2，最小纖維長度為4毫米。a這是與9號患者術前左側結構和傳導束相對應的三維重建。b同一患者右側主要研究結構和傳導束的三維重建。對於內囊（IC（）紫紅色），我們在術後MRI中，在射頻病灶周圍的冠狀位和軸位切片上為每個患者繪製兩個ROI，並且在術前MRI中，我們在相同解剖區域設定了相似的ROI。在軸位切片上使用單個ROI （125 mm3），在腹側被蓋區（the ventral tegmental area，），在最寬的紅色核直徑（紅色）水平上獲得MFB。前緣和外側緣分別為同側乳頭體和丘腦底核內側緣。IC、內囊；FA，部分各向異性；ROI，感興趣的區域；MRI，磁共振成像。

表2。術前和術後行為評分的差異。

討論

在我們的10例具有治療抵抗性攻擊和強迫症發作的ASD患者中，射頻和GK（伽瑪刀毀損）內囊（IC）、杏仁核、扣帶回和終紋是安全的，並帶來症狀控制。這種改善是客觀統計的，顯著減少他們的心理測量量表。據我們所知，這是第一個評估射頻和GK毀損在與ASD相關的攻擊性和病態強迫症中的有效性和安全性的研究。

在文獻中，有一些研究描述內囊毀損術和其他腦區射頻毀損治療攻擊性ASD的療效，雖然該系列研究總是包括由於各種病因導致攻擊性的患者。此外，之前的研究只評估了這一症狀，而沒有考慮與自閉症譜系相關的其他嚴重行為改變。García-Muñoz等人發表的最新研究報告稱，12例難治性攻擊性患者（3例ASD患者和1例Asperger綜合徵患者）有顯著改善。5例下丘腦及雙側杏仁核毀損術後3年，其餘單側杏仁核毀損術後3年，成功率為100%。根據作者的觀點，當在運動優勢側對側進行時，雙側病變帶來的獲益與單側病變相同。在我們的系列研究中，復發後對側毀損有效地控制了症狀。還有其他較近期的研究系列，在這些研究系列中，射頻被用於控制病理性攻擊性，通常在異質組（heterogeneous groups）中。Jiménez等人對10例有攻擊性的患者進行了雙側扣帶回毀損術和內囊毀損術，這些患者未診斷為ASD。術後6個月和4年隨訪時，OAS評分顯著下降。作者假設，內囊毀損術可以使紋狀體多巴胺能傳遞正常化（capsulotomies can normalize the dopaminergic transmission in the striate）。

關於GK（伽瑪刀）內囊毀損術，一些研究顯示，不同精神障礙患者（主要是強迫症和焦慮症）的緩解率為36-70%。Rasmussen等人在2018年報告了55例嚴重難治性強迫症患者的結果，這些患者在過去20年裡接受了GK內囊毀損術。在3年的隨訪期間，56%的患者的YBOCS有35%的改善。在迄今為止唯一的盲法隨機臨床試驗中，使用GK進行內囊毀損術，16例強迫症患者隨機接受治療或服用安慰劑。在接受治療的8例患者中，所有患者的症狀都至少減輕了35%（其中63%的患者在54個月後仍保持這種改善），而安慰劑組中無反應。另一個GK研究，包括對帕金森病（PD）、病態肥胖、和強迫症患者的研究結果發現，帕金森病（PD）和病態肥胖患者的額眶皮質內側和外側通路（the medial and lateral orbital cortex pathways）的體積都比強迫症患者小。作者建議根據不同的纖維分佈來設計不同的毀損。

關於GK毀損，中等劑量的照射（邊緣等劑量17-24Gy）已成功應用於治療其他疾病，對組織造成最小的破壞。我們小組報道了應用低輻射劑量丘腦毀損術治療OCD的良好和安全的結果。低電離輻射對實驗動物的電壓依賴性鈉通道產生抑制作用，輻射引起的內皮血管增生可能限制神經元的血供，改變其正常功能。反應性膠質增生也可以改變突觸，所以所有這些作用的總和可能作為一種神經調節模式。

另一種已成功應用於治療病理攻擊性的技術是深部腦刺激（DBS）。在第一作者最近發表的一項研究中，下丘腦後內側的活躍接觸啟用的組織體積（volumes of tissue activated from the active contacts of the posteromedial hypothalamus），包括背側縱束（the dorsal longitudinal fasciculum）、杏仁核和MFB（內側前腦束），儘管在術前和術後沒有分析連通性。在專門評估DBS治療ASD的研究中，只有3例，包括4例患者，其中1例為Kanner autism（自閉症）， 1例為Kleefstra綜合徵［38］。除最後一例外，對顳葉杏仁核及蒼白球的DBS術均可有效緩解病理性攻擊性。最近的研究表明，DBS的作用機制也不同於毀損，微環境和小膠質細胞的改變、毛細血管形態、生長因子的產生、炎症等因素可能介導DBS的療效（modification of the microenvironment and microglia， capillary morphology， production of growth factors， and inflammation might mediate DBS efficacy）。

在文獻中，幾乎沒有研究分析毀損治療前後的腦連通性（brain connectivity before and after lesioning treatments）。在最近的一項研究中，Yin和他的同事報道了他們的36例接受內囊毀損術治療的強迫症患者，其中56%有應答。他們YBOCS的改善與紋狀體腹側（the ventral striate）和四邊形背側（the dorsal quadrangle）之間連線的減少相關。

某些因素可能解釋其作用機制。例如，最近的一項薈萃分析發現，透過厚度和表面積測量，涉及情緒處理的皮層和皮層下區域（如杏仁核）過度增長。有可能這些區域的部分破壞將有助於這些結構的大小正常化，因此，它們的功能變得更加生理性，儘管這最終會導致連通性的變化。

最初受損傷後的大腦再生（Brain regeneration after an initial injury）是一個記錄到的現象，這可能與最初治療後的復發有關。根據我們的經驗，有8例患者需要進一步治療以穩定其病情改善。我們在最後的患者中選擇GK（伽瑪刀）是因為我們認為併發症的風險較低，而且患者的情況不需要即刻的臨床效果。

最後，在我們的研究系列中，併發症是短暫的和可控制的。照護者所描述的缺乏主動性有時很難客觀化，這可能反映了患者在能夠找到新的興趣之前停止重複活動。除了症狀的特殊變化外，患者維持了正常行為，心理教育治療似乎更有效。

最後，必須強調的是，精神疾病的神經調節必須在管理和倫理背景下進行，特別是在這些脆弱的患者中，需要額外的倫理關注。這些患者極其嚴重，通常被判在機械約束下生活，這對他們的生活質量和預期壽命有重要影響，所以沒有理由將他們排除在有益的治療之外；然而，需要特別仔細地觀察最高的道德要求，正如該領域專家提出的具體指導方針所指出的。一個經驗豐富的多學科團隊的參與，仔細選擇對其他治療完全無效的患者，獨立的資格驗證，向父母和法定監護人詳細解釋程式的目標和風險，知情同意，精確的結果測量，為了確保這些標準，一個獨立的安全和監督委員會是必要的。最後，需要機構倫理審查委員會或地方道德委員會的批准，以確保遵守國家和國際法規是關鍵的。

結論：

我們觀察到所有10例患者在病變治療後在行為、生活質量以及與環境的關係方面均有顯著改善，且無長期副作用。

在我們的10例具有攻擊性和保守治療難治的強迫症的ASD患者中，內囊（IC）、杏仁核、扣帶回和終紋的射頻和GK（伽瑪刀）治療是安全的，並帶來所有患者的症狀改善。這種改善可能與ASD患者存在的過度連線的正常化有關。我們希望這個研究系列能讓ASD患者更容易接受手術治療，因為它代表著給這個飽受痛苦的社會群體的一個巨大的機會。本研究符合世界醫學協會赫爾辛基宣言的人體研究指南（the guidelines for human studies according to the World Medical Association Declaration of Helsinki）。所有的父母和照顧者都給出了書面的知情同意。當地 Ruber國際醫院倫理委員會批准了該研究方案。利益衝突宣告作者沒有經濟利益衝突。