在漢武帝之前，西漢朝廷都是透過和親的政策以解決北方匈奴的問題，可漢武帝劉徹即位後不打算搞這套，誓要將匈奴收拾得服服帖帖，滅了他們的囂張氣焰，不過在衛青出手之前，漢武帝所派出的人馬都沒有帶回喜訊，漢武帝也就不得不先憋著一口氣。

公元前139年，衛子夫入宮成了漢武帝劉徹的寵妃，同時衛子夫的弟弟衛青也進了漢朝的宮殿，跟隨在皇帝左右，另外，在這一年，漢武帝派出了張騫，讓他帶著百餘人出使西域，以瞭解地形，結果張騫一行人走到河西走廊，就不幸碰到了匈奴的騎兵，因此被俘。

元光五年（公元前130年）左右，衛青首次前往戰場，擔任了車騎將軍一職，抗擊匈奴，雖然漢武帝對衛青的期望還不是很高，與匈奴打個平手就很好了，但衛青卻出乎漢武帝意料之外，四支隊伍，僅衛青一支凱旋歸來，而這也是漢朝對戰匈奴的首次勝利，漢武帝眼睛一亮，彷彿已經能夠看到大漢的威名在西域馳騁，便把衛青封為關內侯。

第二年，張騫趁匈奴對他的監視鬆懈，就連夜逃走了，之後進入焉耆，過庫車、疏勒等地，翻越蔥嶺，直達大宛，途中是大戈壁灘，飛沙走石，危險重重，張騫一行中不少人倒斃不起，不過張騫還是歷經千辛萬苦抵達了大宛，大宛王也有意與漢朝漢朝通使往來。

接著便是回程了，彼時匈奴在西域的影響力還非常大，張騫想到之前被俘，因此打算繞道而行，以避開匈奴勢力，然而走到青海羌人地區，眼看著馬上要到大漢朝，但由於羌人已淪為匈奴的附庸，張騫再次被匈奴所俘。

直至公元前126年，因此匈奴內亂，張騫才得以有機會逃出，返回長安。他們離開長安時是上百多人，回來時卻只剩下了張騫和堂邑父二人，也是讓人感慨萬千，不過漢武帝對於張騫的收穫還是很滿意的。

衛青的大外甥霍去病則是在公元前123年到了戰場，與衛青一同抗擊匈奴，短短几年時間，匈奴被漢軍打得遠徙漠北，張騫因此再次出使西域，這次他帶了300多人，絲綢之路由此開始。

到了東漢時期，因西漢末至東漢建立期間的動亂，西域諸屬國被北匈奴所控制。而出身書香門第的班超在長大後有了自己的夢想，不打算走父親和兄長的老路成為一名史學家，他打算馳騁沙場，以霍去病、衛青、張騫等人為榜樣。

公元73年，班超上了戰場，的確立了大功，奉車都尉竇固便讓他帶著30多人一同出使西域，當時還只是在鄯善轉了一圈，由於鄯善受限匈奴，因此鄯善王在匈奴的使者來後一改對班超等人的態度，班超，結果沒想到班超直接端了北匈奴使者的駐地，鄯善從而歸附漢朝廷，並且把王子送到漢朝做人質。

班超首次出使，風光返回，竇固便立馬上奏給了漢明帝，漢明帝也非常高興，允許班超再次出使西域。雖然竇固想要給班超再多派些人，但班超卻認為人多了是累贅，因此還是帶著36人出使了西域。

到了于闐後，于闐王對待班超的態度冷漠，班超自然清楚其中緣由，直接將巫師殺死，把于闐的宰相私來比痛打了數百鞭，于闐王心生畏懼，下令殺死了北匈奴使者，重新歸附漢朝。

當班超一行人趕到疏勒國時，疏勒國卻是掌握在由匈奴人扶立的龜茲人手中，龜茲人兜題成了疏勒王。兜題聽說有漢人來招降，便親自去會了會，又看著班超派去的田慮勢單力薄，因此特別張狂，並沒有把田慮放在眼裡，也就讓田慮鑽了空子，迅速劫持了兜題。

事出突然，兜題手下的人也不是如何應對，因此逃跑，班超則另立了被殺掉的疏勒國君的侄兒忠當國王。只可惜，先帝離世，新帝即位，總是容易發生事端，漢章帝即位後，漢朝廷考慮到班超獨處邊陲，難以支援，因此下詔命班超回國，班超也就打算啟程返漢了。

疏勒人見班超要走，立馬挽留，說“你要是走了，龜茲肯定會滅亡我們。”班超一行人走到于闐時，于闐王和百姓都放聲大哭，想要留住班超，甚至強抱住班超的馬腿，班超因此留下了下來，在西域一待，便是31年過去，收服了50多國歸附漢朝，威震遠域。

公元95年，漢朝廷為表彰班超的功績，因此封其為定遠侯，後人則稱其為“班定遠”。